Эпштейна-Барр вирусная инфекция как этиопатогенетический фактор формирования экссудативного среднего отита в детском возрасте

Август 2012 / И. В. Савенко, М. Д. Субботина, Е. А. Комарова

Как известно, вирусные инфекции играют значительную роль в формировании как острой, так и хронической патологии ЛОР органов. Особенно четко эта зависимость прослеживается в детском возрасте и обусловлена, наряду с прочим, анатомо-физиологическими особенностями ребенка, а также иммуносупрессирующим воздействием вирусного агента, которое гораздо чаще реализуется именно в детском организме вследствие большей уязвимости его иммунной системы [11,13].

В последние годы особое внимание уделяется герпесвирусным инфекциям, точкой приложения которых, в частности, являются иммунокомпетентные клетки. [1,11,13]. Среди упомянутых заболеваний все чаще в поле зрения оториноларинголога попадает инфекция, которая вызывается ДНК-содержащим  γ-герпесвирусом 4 типа Эпштейна-Барр (ЭБВ). Последний, обладая лимфотропностью, поражает, в основном, В-лимфоциты. Клетками-мишенями для ЭБВ также являются эпителиальные клетки носоглотки, Т-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. Воздействие вируса на организм приводит к формированию иммунодефицитного состояния, острого или хронического (в зависимости от характера течения процесса), и реализуется симптоматикой инфекционного заболевания [1,5,6,9].

В прошлые годы оториноларинголог, как правило, сталкивался лишь с манифестными формами ЭБВ-инфекции, клинически диагностируемыми как инфекционный мононуклеоз. Последний характеризуется четкой цикличностью и сопровождается синдромами интоксикации, лимфопролиферации, поражением рото- и носоглотки (моноцитарной ангиной и острым аденоидитом), энантемой и экзантемой, отечным синдромом, а также специфическими изменениями картины периферической крови, заключающимися в присутствии атипичных мононуклеаров (АМ) [9,11,13,14].

В настоящее время инфицированность населения ЭБВ в различных странах составляет 80-100%. Наряду с этим представленная клиническая картина при первичном инфицировании разворачивается лишь у части заболевших (до 7,1% , по данным разных авторов). Известно, что внедрение любого из представителей герпесвирусов (в том числе и ЭБВ) в организм, независимо от проявлений острого периода заболевания, в подавляющем числе случаев приводит к персистенции вирусного генома в В-клетках памяти на протяжении всей жизни [4,9,13]. Следовательно, правомерным будет считать, что достаточно часто вслед за первичным инфицированием ЭБВ следует атипичное, стертое течение заболевания без характерных клинических симптомов, которое анамнестически обычно диагностируется как ОРВИ, а ЭБВ-инфекция не распознается. Это происходит еще и потому, что для верификации последней необходимо проведение дополнительных тестов, которые не входят в диагностический минимум при ОРВИ.

В качестве таковых в настоящее время используются методы иммуноферментного анализа (ИФА) с определением специфических антител к антигенам ЭБВ: капсидному (VCA), ядерному (NA), раннему (EA) и мембранному (MA). ИФА - диагностика позволяет также судить о характере ЭБВ-инфекции – остром течении заболевания при первичном инфицировании или активной (латентной) фазе хронического процесса – поскольку сроки появления специфических антител (иммуноглобулинов классов M и G) к антигенам ЭБВ различаются [4,11,13,15,16].

Общеизвестен тот факт, что оториноларингологические проявления ЭБВ-инфекции чаще всего представлены поражением лимфоидных образований рото- и носоглотки с последующим формированием хронических аденоидитов, сопровождающихся гипертрофией глоточной миндалины, а также хронических тонзиллофарингитов [11,12,13,14]. В осложненных случаях манифестного течения заболевания в процесс нередко вовлекаются околоносовые пазухи и среднее ухо [11,13,14].

Рост числа экссудативных средних отитов (ЭСО), в том числе рецидивирующего характера, в общей структуре поражений среднего уха в детском возрасте отмечается оториноларингологами уже в течение нескольких десятилетий [2]. Общеизвестны клинические исходы неадекватно курируемого ЭСО, особенно его рецидивирующих форм, к числу которых принадлежат фиброзирующие и адгезивные средние отиты, приводящие к формированию стойкой тугоухости.

К основным факторам, способствующим развитию ЭСО в детском возрасте, относят заболевания носо- и ротоглотки (гиперплазию глоточной и небных миндалин), деформации носовой перегородки, приводящие к развитию дисфункции слуховой трубы механической природы, а также острое или хроническое воспаление слизистой оболочки носоглотки (как правило, с вовлечением эпителия слуховой трубы и полостей среднего уха), полости носа и околоносовых пазух, протекающее в форме отечно-катаральной или инфильтративной реакции. Последнее чаще всего наблюдается при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), острых и хронических ринитах и риносинуитах и может способствовать рецидивирующему течению ЭСО [2,3].

С позиций выше изложенного нами был предпринят дифференциальный подход к лечению экссудативного среднего отита (ЭСО) у детей, основанный на выявлении и учете возможных этиопатогенетических факторов, участвующих в его формировании.

Под нашим наблюдением в различное время находились 40 детей, из них – 19 мальчиков и 21 девочка, в возрасте от 1 года 3 мес до 10 лет. Причину обращения составили жалобы на выраженную заложенность носа, затрудненное носовое дыхание, ринорею слизисто-гнойного или слизисто-серозного характера, влажные кашель или покашливание, особенно в утренние часы, дискомфорт в глотке, снижение слуха. В 8 случаях описанная симптоматика протекала на фоне гипертермии, носившей субфебрильный характер, и только у 2 детей температурная реакция при обращении составила 38,0-38,5° С. Общее состояние остальных детей существенно не страдало.

Родители 2 пациентов (2,5 и 3,5 лет) обратились за сурдологической помощью в связи с задержкой речевого развития детей.

Анамнестически было установлено, что у большинства пациентов подобные эпизоды, с большей или меньшей степенью выраженности симптоматики, непродолжительными светлыми промежутками наблюдались в течение длительного времени (от 2 до 24 месяцев). Как правило, начальные проявления болезни родители связывали с перенесенной детьми в прошлом ОРВИ, в ряде случаев возможный причинный фактор оставался невыясненным. Только 7 человек в анамнезе имели указания на аллергические заболевания (аллергический ринит, респираторный аллергоз, бронхиальную астму). Дети неоднократно курировались педиатром и оториноларингологом по поводу рецидивирующих аденоидитов, тонзиллитов, тубоотитов, ЭСО и острых средних отитов, в том числе с привлечением местной и системной антибактериальной терапии. Однако эффект проводимого лечения, как правило, был кратковременным. Дополнительное обследование в том объеме, в котором оно осуществлялось, было малоинформативным и не могло объяснить рецидивирующий, “каскадный” характер патологического процесса. Лишь у двух детей в анамнезе имелись сведения о перенесенном в прошлом инфекционном мононуклеозе, причем в одном из случаев диагностировано заболевание было на основании клинической картины и не подтверждено посредством ИФА. 3 детям в прошлом (за 10 месяцев, 1 год и 1,5 года до обращения) была проведена аденотомия.

При объективном обследовании пациентов, проводимом совместно с педиатром, грубой соматической патологии выявлено не было, однако у 30 детей была обнаружена умеренно или незначительно выраженная гепатоспленомегалия. У 4 человек из общего числа наблюдаемых имелись локальные проявления аллергодерматита.

У всех детей был диагностирован хронический аденоидит в стадии обострения при гипертрофии глоточной миндалины П, а в 6 случаях – Ш степени. Риноскопическая картина характеризовалась выраженной отечной реакцией слизистой оболочки, синюшной ее окраской в сочетании с неяркой гиперемией. У небольшой части детей отмечалась пастозность лица. У 25 пациентов имелись признаки поражения околоносовых пазух, при этом гаймороэтмоидит или этмоидит (которые во всех случаях были подтверждены рентгенологически) у 10 детей (40%) носили гнойный, а у остальных 15 (60% обследованных) – отечно-катаральный характер. Поражение ротоглотки было квалифицировано как подострое течение тонзиллофарингита или хронический тонзиллофарингит в стадии обострения. Обращало на себя внимание увеличение шейных лимфатических узлов, в том числе заднешейной группы. Однако лимфадения была выражена достаточно умеренно, при этом поражения других групп регионарных лимфатических узлов отмечено не было.

У всех детей было зафиксировано двустороннее поражение среднего уха с верификацией ЭСО. Катаральная форма была выявлена у 21 ребенка, и у 19 человек имела место секреторная форма заболевания. Нарушение слуха подтверждалось аудиометрически повышением слуховых порогов по воздушной проводимости до 15-40 дБ. У 3 детей с упорно текущим секреторным отитом тугоухость носила смешанный характер, вероятнее всего, вследствие блокады лабиринтных окон внутритимпанальным выпотом. Тимпанометрическая кривая у 21 пациента соответствовала типу С, при этом пороги акустического рефлекса (если он регистрировался) были повышены, а у 19 детей были зафиксированы тимпанограммы типа CВ и В.

Учитывая упорно рецидивирующий, волнообразный характер процесса, что заставляло думать о наличии иммунной недостаточности у больных, кроме общеклинического (клинический анализ крови, общий анализ мочи, бактериологическое исследование отделяемого из полостей глотки и носа), детям было проведено дополнительное обследование. Последнее включало определение специфических антител к ЭБВ, а в 23 случаях был привлечен метод молекулярной диагностики – полимеразно-цепная реакция (ПЦР) для идентификации ДНК вируса в крови и слюне. Кроме того, определялись специфические антитела к цитомегаловирусу (CMV) и вирусам простого герпеса (HSV) 1 и 2 типов, проводилось исследование фекалий для исключения глистной или лямблиозной инвазий (особенно это касалось детей с аллергическими проявлениями в анамнезе), определение активности аминотрансфераз в сыворотке крови. 8 детям в дальнейшем по показаниям было произведено иммунологическое обследование, включавшее определение: концентраций сывороточных иммуноглобулинов (Ig) M, G, A, общего Ig Е; содержания CD3+CD16- клеток (Т-лимфоцитов), CD3+CD+ (NK-клеток), CD4+ клеток (Т-хелперов), CD8+ клеток (Т-супрессоров и их субпопуляций), соотношения CD4+/CD8+, CD19+ клеток (В-лимфоцитов); содержания ץ-интерферона и бактерицидной активности нейтрофилов в сыворотке крови (в NST- тесте – восстановления нитросинего тетразолия) в спонтанных и индуцированных тестах.

Результаты исследования периферической крови больных свидетельствовали об умеренном лейкоцитозе (10,9±3,5·10⁹/л) с явно прослеживающейся тенденцией к лейкопении  даже в случаях, протекающих с гипертермией и интоксикацией. В гемограммах больных присутствовала умеренно выраженная моноцитарная реакция (63,0±4,9%), которая, особенно у детей старшего возраста, свидетельствовала об активации лимфоцитарного звена. АМ, наличие которых считается патогномоничным для ЭБВ-инфекции, были обнаружены только в 2 случаях (содержание их составляло 2 и 4%). Последнее вполне объяснимо, так как особенности клинико-гематологических проявлений заболевания в последнее время заключаются в низком содержании АМ и быстром их исчезновении из периферической крови [8]. У 10 детей в гемограммах было отмечено повышенное содержание палочкоядерных нейтрофилов (до 10,0±2,1%), у 5 – эозинофилия (до 8,5±1,5%), у всех пациентов была увеличена СОЭ до 16,0±5,5 мм/час.

Изменения в общих анализах мочи не были клинически значимыми и являлись, вероятнее всего, симптомом интоксикации.

Посредством ИФА в сыворотке крови 37 детей было установлено наличие так называемых поздних иммуноглобулинов G (Ig G) – антител к ядерному антигену ЭБВ (Ig G-NA-EBV), которые появляются в крови через 2-3 месяца после перенесенной острой ЭБВ-инфекции, а в случаях длительного их обнаружения (при содержании, выше 10,0 у.е./мл) считаются маркерами хронического течения заболевания [4,10,13]. У 27 детей, кроме того, также были обнаружены антитела ранние поверхностные (IgG-EA-EBV), а у 8 обследованных - специфические IgM-антитела к капсидному антигену (IgM-VCA-EBV), что свидетельствовало об активной фазе ЭБВ-инфекции [4,13]. Только в 2 случаях в сериях ИФА мы наблюдали реакцию, типичную для первичного инфицирования, которая разворачивалась с синтеза IgM-VCA-EBV. Последняя развивалась с задержкой от начала клинических проявлений заболевания и была зафиксирована у изначально иммунокомпрометированных больных с проявлениями выраженной аллергии в прошлом.

ПЦР, используемая для идентификации вирусной ДНК, была положительной в 11 случаях, причем вирусный геном одинаково часто обнаруживался как в крови, так и в слюне обследованных, либо в обеих биологических средах одновременно. Позитивная ПЦР свидетельствовала об активной репликации ДНК ЭБВ [4] и была зафиксирована у детей с выраженными клиническими проявлениями патологического процесса. У одного ребенка с проявлениями синуита и секреторной формы ЭСО при отсутствии в крови антител к ЭБВ ПЦР в крови и слюне были резко положительными, что являлось свидетельством первичного инфицирования ЭБВ.

У 5 детей была диагностирована сочетанная ЭБВ и цитомегаловирусная, у 2 –  сочетанная ЭБВ и герпетическая инфекция и у 1 ребенка одновременно были обнаружены антитела к ЭБВ, CMV и HSV 1 и 2 типов. У 9 детей были диагностированы глистная (аскаридоз) и/или лямблиозная инвазии.

У 23 пациентов (59%) была зарегистрирована умеренная гиперферментемия: активность аланинаминотрансферазы  составила 45,9±5,6 ЕД/л, у 7 детей (18% обследованных) было повышено содержание аспартатаминотрансферазы (47,1±0,2 ЕД/л).

Осуществленное только у 8 детей (20,5% всех наблюдаемых) с упорным, рецидивирующим течением патологического процесса иммунологическое обследование во всех случаях обнаружило наличие низких уровней γ-интерферона (INFγ) в сыворотке крови в спонтанном и индуцированном тестах и снижение бактерицидной активности нейтрофилов (в NST-тесте - восстановления нитросинего тетразолия ). У 2 детей было также зафиксировано увеличение абсолютного содержания CD3+CD16+  и CD19+  клеток, а у 3 детей – повышенные концентрации общего Ig E.

Лечение больных проводилось с учетом выявленной патологии и обязательным привлечением педиатра, инфекциониста и, в ряде случаев, иммунолога.

Прежде всего назначались этиотропные и иммунокорректирующие средства (ацикловир, изопринозин, виферон, а при непереносимости последнего – арбидол и тилорон- в острой или активной фазе, ликопид, полиоксидоний, изопринозин – в период стихания процесса). Длительным курсом дети получали антигистаминные препараты (зиртек в возрастных дозировках до 2-х месяцев), поскольку известно, что в период активной фазы ЭБВ-инфекции в крови регистрируются высокие уровни общего IgE [9]. Последнее в сочетании с лимфостазом [15], вероятнее всего, обусловливает длительно сохраняющуюся отечность слизистых оболочек, в том числе носоглотки, полости носа и околоносовых пазух у таких пациентов. Антибактериальные препараты (системно или локально) привлекались к терапии строго по показаниям в зависимости от характера и продолжительности синуита или аденоидита. Следует акцентировать внимание на том, что использование полусинтетических пенициллинов в этих случаях недопустимо, поскольку может привести к развитию выраженных аллергических реакций и утяжелить течение заболевания [11,13]. Лечение синуита, аденоидита и сопровождавшего их ЭСО проводилось по традиционным схемам, включавшим системное или локальное использование секрето- и муколитиков, местное применение кортикостероидов, антисептиков и деконгестантов в виде капель, орошений, носоглоточных вливаний, ингаляций, путем “перемещений” по Проэтцу, а также, в ряде случаев, эндоаурального фонофореза, поскольку методы электролечения в случаях активной фазы ЭБВ-инфекции противопоказаны. Продувания слуховых труб по Политцеру, пневмомассаж барабанных перепонок длительным курсом (до 15 процедур) осуществлялись у всех детей. Двум пациентам старшего возраста в связи с упорным течением процесса понадобилось проведение катетеризации слуховых труб с транстубарным введением лекарственных смесей. Проводилось общеукрепляющее лечение, привлекались антиоксиданты и антигипоксанты (витамины групп C, A, E), препараты, нормализующие метаболизм тканей (L-карнитин – элькар), гепатопротекторы (гепабене, хофитол, галстена), пробиотики.

После купирования симптомов аденоидита, синуита и ЭСО, что проявлялось исчезновением жалоб, в том числе  восстановлением слуха (нормализовывались аудиометрические и тимпанометрические данные), дети еще длительное время (до 2-х лет и более) наблюдались и продолжают оставаться под наблюдением педиатра, инфекциониста и иммунолога, соблюдая необходимые рекомендации. Рецидив ЭСО на фоне ОРВИ был отмечен у 13 детей с аденоидами П-Ш степени, 4 из них в дальнейшем была произведена (а 5 – планируется) плановая аденотомия в период клинико-иммунологической ремиссии ЭБВ-инфекции.

Результаты проведенного обследования и лечения позволили считать выявленную оториноларингологическую патологию у детей, в том числе, осложнением острой или хронической (протекающей в активной фазе) ЭБВ-инфекции. Последняя у большинства пациентов проявлялась поражением лимфоидной и эпителиальной ткани рото- и носоглотки с формированием тонзиллофарингита и аденоидита, сопровождавшегося выраженным отечным компонентом в полостях носа и носоглотки (процесс носил острый или хронический в стадии обострения характер), а также острого риносинуита. Поражение носоглотки и околоносовых пазух осложнялось рецидивирующим течением ЭСО, что согласуется с данными, представленными Коленовой И.Е. и соавт., 2007 [7]. Наличие вторичной иммунной недостаточности (ВИН), являющейся следствием воздействия ЭБВ на фоне предсуществующей физиологической и, возможно, патологической иммунокомпрометации больных, могло способствовать длительному, рецидивирующему, “каскадному” течению патологического процесса. Последнее также, в немалой степени, зависело от непривлечения к терапии и реабилитации таких больных этиопатогенетически обоснованных методов.

Для иллюстрации изложенного приводим клиническое наблюдение:

Больная К., 2 лет 2 мес. Родители обратились с целью исследования слуховой функции в связи с имеющейся у девочки задержки речевого развития. Кроме того предъявлялись жалобы на выраженное затруднение носового дыхания, храп во сне, влажный кашель в утреннее время и после физической нагрузки, быструю утомляемость, раздражительность, немотивированное беспокойство ребенка в ночное время.

Из анамнеза известно, что в возрасте 7 месяцев ребенок перенес неидентифицированную ОРВИ, протекавшую с высокой гипертермией и минимальной симптоматикой со стороны верхних дыхательных путей. После этого в течение 1,5 лет девочка 5 раз лечилась (дважды – в условиях стационара с наложением парацентеза) по поводу двустороннего среднего гнойного, двустороннего рецидивирующего секреторного среднего отита с обязательным привлечением антибактериальной терапии. Была диагностирована гипертрофия глоточной миндалины II степени, рекомендована плановая аденотомия.

После объективного, рентгенологического и аудиологического обследования были диагностированы обострение хронических аденоидита (аденоиды II степени) и тонзиллофарингита, отечно-катаральная форма острого этмоидита, секреторная форма двустороннего ЭСО, тугоухость I степени.

Провести игровую аудиометрию не удалось. В свободном звуковом поле прослеживалась отчетливая реакция на низко- и высокочастотные звуки интенсивностью 80 дБ. Задержанная вызванная отоакустическая эмиссия (ЗВОАЭ) с обеих сторон не регистрировалась, что свидетельствовало о том, что пороги слуховой чувствительности превышали 30 дБ над ПС. При проведении импедансной аудиометрии получена тимпанограмма типа В с обеих сторон (рис.1).

Клинический анализ крови: гемоглобин – 113 г/л; эритроциты – 4,0·10¹²/л; цветовой показатель - 0,85; тромбоциты – 256,0•10⁹/л; лейкоциты – 7,1·10⁹/л; нейтрофилы: палочкоядерные – 0, сегментоядерные -25%; эозинофилы – 1; лимфоциты – 71%; моноциты – 2%; СОЭ - 14 мм/час.

ИФА: IgG-NA-EBV – реакция положительная, содержание 18 у.е./мл. Также обнаружены IgG-EA-EBV и IgM-VCA-EBV; IgM CMV, IgG CMV; IgG HSV ½. Содержание IgE составило 26 МЕ/мл (при возрастной норме до 24 МЕ/мл).

АлАТ – 40,5 ЕД/л.

Проведено лечение: ацикловир по 100 мг 4 раза в сутки в течение 21 дня, после чего был назначен ликопид в дозировке 1 мг однократно утром натощак в течение10 дней; зиртек по 5 мг на ночь до 2-х месяцев; бифиформ по 1 таб. 2 раза в день до еды в течение 1 месяца; галстена по 5 капель трижды в сутки перед едой; элькар по 14 капель 2 раза в день.

Системно и ингаляционно применялся флуимуцил (в том числе препарат флуимуцил-антибиотик ИТ), осуществлялись носоглоточные вливания лечебных смесей, содержащих антисептики и антибиотики (растворы мирамистина и малавита в общепринятых разведениях, 0,25% раствор хлорамфеникола), деконгестанты, дексаметазон, проводилось продувание слуховых труб по Политцеру, пневмомассаж барабанных перепонок. В течение 5-ти недель ребенок находился под наблюдением оториноларинголога. В результате лечения значительно улучшилось носовое дыхание, купировался кашель, в свободном звуковом поле была зафиксирована отчетливая реакция при интенсивности сигнала в 40 дБ, тимпанометрическая кривая приобрела тип С со сдвигом пика в сторону отрицательных давлений до 85-140 мм водн. ст. (рис.1). Была зарегистрирована ЗВОАЭ во всех частотных полосах с обеих сторон.

(А): 

(В): 

Рис.1. Динамика тимпанометрических данных у больной К., 2 лет 2 мес. с диагнозом: Экссудативный средний  отит, секреторная форма. А – до лечения. В – после лечения.

Заключительный диагноз: Хронический аденоидит, стадия субремиссии (аденоиды П степени). Хронический тонзиллит, компенсированная форма, вне обострения. Реконвалесцент экссудативного среднего отита. Хроническое течение сочетанной ЭБВ, цитомегаловирусной и герпетической инфекции.

Ребенок продолжает находиться под наблюдением инфекциониста (и выполняет его назначения) и оториноларинголога. Проводится поддерживающая терапия хронического аденоидита, в основном, с использованием гомеопатических препаратов.

Резюмируя изложенное, следует сделать следующие выводы:

1. ЭБВ-инфекция, поражая лимфоидную систему организма ребенка, может способствовать формированию не  только острой или хронической патологии органов лимфоглоточного кольца (аденоидитов и тонзиллитов), но и развитию состояний, когда на фоне первичного инфицирования или длительной персистенции ЭБВ, способствующих развитию или усугублению вторичной иммунной недостаточности, и вследствие поражения лимфоидного аппарата и эпителия верхних дыхательных путей запускается рецидивирующее, упорное течение ЭСО, трудно поддающегося курации.

2. Длительно текущие, рецидивирующие формы ЭСО у детей, осложняющие течение аденоидитов и синуитов, при наличии какой-либо дополнительной минимальной симптоматики, настораживающей в отношении ЭБВ-инфекции (характерная лимфадения, умеренная гепатоспленомегалия, наличие признаков активного тонзиллофарингита, отечного синдрома и пр.) требуют привлечения дополнительных методов обследования (ИФА, ПЦР) с целью уточнения природы заболевания и проведения этиопатогенетически обоснованного лечения, включающего назначение противовирусных и иммунокорректирующих средств, а также проведения грамотной реабилитации больных с обязательным привлечением педиатра, инфекциониста и, при необходимости, иммунолога.

И. В. Савенко
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Лаборатории слуха и речи НИЦ СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова

М. Д. Субботина
кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней у детей СПб ГПМА

Е. А. Комарова
врач-педиатр ООО «Медицинского центра «МИР»